苏莱曼苏丹决定改变其军事行动的重心。他不再试图从陆上向中欧地区扩张，因为他已经在维也纳城下，达到了他拥有的资源所能支持的战线的极限。帝国在欧洲东南部的统治区域已经延伸到了多瑙河北侧，占据了匈牙利的大片地区，只是还无法达到奥地利的国境。苏莱曼对帝国在这一地区的稳固统治感到心满意足。在陆上，他离开了欧洲，转而试图在亚洲进行扩张。他将在这里与波斯打三场旷日持久的战争。他依然像以往一样执着地想要挑战哈布斯堡王朝的“西班牙国王”（查理五世），但他把战场转移到了海上。在征服者穆罕默德打造的基础上，奥斯曼海军将达到其实力的顶峰，实现对地中海的掌控。
至此神圣罗马帝国的皇帝都未曾试图染指东地中海，而苏丹也尚未尝试进入西地中海。但是这一次，苏丹决心在皇帝家门口的意大利、西西里和西班牙的海域中寻求战机。在16世纪，伟大的探险家们完成了一系列发现之旅，使得海洋取代了草原，成了世界交通的主要媒介。在贸易领域，土耳其人依然高度依赖传统的陆上商路，以便把帝国遥远的领土与无可匹敌的伊斯坦布尔港口连接在一起。但是，海路正在逐渐弥补陆路的不足，甚至开始取代陆路。土耳其人必须适应这一变化趋势。于是，亚洲大陆的加齐现在变成了地中海上的加齐。
时机刚刚好。在法蒂玛王朝（Fatimid Caliphate）[1]覆灭后，它的一些卫星伊斯兰王朝也纷纷衰落。这样一来，北非的巴巴利海岸（Barbary）[2]就落入了一些小部落酋长的手中。当地的海港纷纷成为海盗的基地，名义上的统治者根本无暇管理。1492年，格拉纳达的伊斯兰王国覆亡于西班牙基督徒之手，那里的摩尔人随后逃到了北非。他们十分踊跃地支持海盗活动。这些渴望复仇的穆斯林煽动起对基督徒的广泛敌意，促成了针对西班牙南部海岸接连不断的海盗劫掠。伊莎贝拉女王（Queen Isabella）[3]统治下的西班牙人被迫反击，把战火烧到了北非，并且夺取了一些港口的控制权。摩尔人则找到了两位杰出的领袖：奥鲁奇（Aruj）和巴巴罗萨·海雷丁（Barbarossa Khaireddin）。
这身材健壮、留着红胡子的兄弟二人，是一位陶工的儿子。他们的父亲是一位基督教归顺者，从近卫军退伍后娶了一位希腊牧师的遗孀为妻。兄弟俩都是奥斯曼帝国的臣民，来自莱斯博斯岛（Lesbos）。这座岛屿掌控着达达尼尔海峡的入口，是穆斯林海盗众所周知的核心据点。他们二人既从事私掠活动，也从事贸易，以突尼斯城和的黎波里之间的杰尔巴岛（Jerba）为据点和跳板，劫掠航路和基督教世界的海岸。在突尼斯统治者的保护下，奥鲁奇收服了许多地方酋长，并且从西班牙人的手中解放了阿尔及尔和其他一些港口。但是，在试图向内陆的特莱姆森（Tlemcen）扩张的过程中，他被西班牙人击败，丢掉了性命。据记载，奥鲁奇一直战斗“到了最后一刻，如同一头雄狮”。
在奥鲁奇死后，他的弟弟巴巴罗萨·海雷丁从1518年开始在地中海为土耳其人服务。巴巴罗萨的能力更为出众，成了一名伟大的海军指挥官。他先是加强了沿岸的守备力量，并与内陆地区的阿拉伯部落结盟。接着，他与征服了叙利亚和埃及的塞利姆苏丹建立了联系。巴巴罗萨在北非沿岸的力量可以帮助塞利姆巩固他的右翼。据记载，巴巴罗萨派了一艘大船前往伊斯坦布尔，上面载着送给苏丹的贵重礼物。苏丹封他为非洲的贝勒贝伊，给阿尔及尔送去了官职的传统象征——马匹、短弯刀和饰有两条马尾的旌旗。此外，他还给巴巴罗萨送去了武器和战士，并允许他继续征募军队，享有近卫军的特权。
不过，一直到了1533年，塞利姆的继承者苏莱曼才与巴巴罗萨建立了直接联系，在此之前苏莱曼一直忙于欧洲的陆上战事。巴巴罗萨在西地中海与神圣罗马帝国皇帝旗下力量的缠斗引起了苏莱曼的注意。苏莱曼忧心忡忡地发现，就在前一年，基督教的海军力量从西地中海进入了东地中海。统率他们的是本领高强的热那亚海军将领安德里亚·多利亚（Andrea Doria）。他改换了门庭，不再为法国国王服务，转而投入了哈布斯堡王朝皇帝的麾下。他的舰队穿过墨西拿海峡（Straits of Messina），进入土耳其人的海域，夺取了希腊西南侧海角附近的科伦。当时，苏莱曼正在围攻维也纳的屏障居斯，多利亚希望通过自己的行动来分散苏丹的注意力。苏丹派出了一支拥有人数优势的大军海陆并进，但是未能夺回科伦。尽管基督徒后来撤出了科伦，但在这里的挫败还是让苏莱曼感到十分忧心。他意识到，在他增强陆军力量的同时，他的海军力量已经衰落到无法与西方世界匹敌的程度。他必须立即行动起来，大张旗鼓地重组他的海军。由于苏莱曼即将出征波斯，他必须确保他的海上防御力量可以在他不在的时候保卫本土。
于是，苏莱曼派遣使臣到了阿尔及尔，命令巴巴罗萨到伊斯坦布尔觐见苏丹。为了符合他自己的权势，巴巴罗萨不慌不忙地率领由40艘舰船组成的巴巴利舰队启程了。他的舰船上挂满了礼节性的装饰，气势壮观地驶过达达尼尔海峡，绕过萨拉基里奥角，驶入了金角湾的海港。他为苏丹带来了规模可观的礼物，包括需要用骆驼驮运的黄金、珠宝和贵重的织物，狮子和其他来自非洲的野兽，以及用来充实苏丹后宫的一大群披金戴银的年轻基督徒女子。随着年龄渐长，巴巴罗萨的胡子已经花白，浓密的眉毛让他看起来十分凶狠。他依然拥有强健的体格和旺盛的精力。在18名桨帆船船长的陪同下，巴巴罗萨在迪万会议上向苏丹致敬。他手下这些经验丰富的船长获得了象征着荣誉的袍子和金钱的赏赐，巴巴罗萨本人则被任命为卡普丹帕夏（Kapudan Pasha），即海军总司令。苏丹命令他们“发挥造船方面的技艺”。于是，他们来到帝国的造船厂，监督造船事宜，加快了造船进度，改进了造船工艺。经过他们一个冬天的努力，苏丹的海上力量迅速壮大，已经足以扩张至整个地中海海域和大部分的北非沿岸。
巴巴罗萨十分积极地倡导土耳其人与法国人在地中海上密切合作。在他看来，两国的联合可以有效地对抗西班牙的海上力量。这也符合苏丹的计划，因为他已经决心继续在海上——而不是陆地上——对抗皇帝查理五世。法国国王弗朗索瓦一世本人也热衷于这一安排，因为对他来说，这种联合意味着他可以在对付效忠于皇帝的意大利城邦时，在地中海上得到直接的海上支援，这比在遥远的多瑙河流域获得间接的支援要好得多。于是，这成了土耳其人和法国人在1536年达成协定的原因之一。两国在协定中还规定了秘密的共同防御条款。
1534年，就在苏丹出发前往波斯前不久，巴巴罗萨率领着他得到重建的舰队穿过达达尼尔海峡，进入了地中海。巴巴罗萨的舰队是这一时代舰队的典型，主要由大型的桨帆船（galley）组成。这种桨帆船可谓是当时的“战列舰”，其动力主要依靠划桨，桨手都是在战争中俘获的俘虏或者通过其他渠道得到的奴隶；细长盖伦船（lean galleon）相当于“驱逐舰”，更小、更快，桨手都是技艺更为娴熟的自由人；盖伦帆船（galleon）则属于“风帆战列舰”，完全依靠帆来获取动力；此外还有部分靠帆、部分靠桨的加莱赛战船（galleasses）。
巴巴罗萨向西进发，绕过墨西拿海峡，向北进入那不勒斯王国的海域，大肆破坏意大利的海岸和港口。不过，他更紧要的目标是完成他向苏莱曼许诺过的任务——夺取突尼斯。那里的哈夫斯王朝（Hafsid）发生了血腥的内讧，国势衰微。巴巴罗萨希望把从直布罗陀海峡到的黎波里的整个北非海岸上的一连串海港都纳入奥斯曼帝国的版图和他自己的实际管辖之下。他打出帮助哈夫斯王朝一位流亡王子复辟的旗号，让他手下的近卫军在拉格莱塔（La Goletta）登陆——此地扼守着通往突尼斯湖港的水路。以前还只是名不见经传的小海盗的巴巴罗萨和他的兄长奥鲁奇曾经把他们的桨帆船停放在这里。巴巴罗萨本来已经准备好了发动进攻，但是慑于他的声威，突尼斯的统治者穆莱·哈桑（Muley Hassan）直接逃走了。巴巴罗萨没有理睬突尼斯王位继承者的主张，把突尼斯并入了奥斯曼帝国的版图。这样一来，土耳其人就获得了一个战略立足点，从南方控制了连接东西地中海的狭窄通道。此外，从这里出发，可以很容易地利用桨帆船袭击马耳他和西西里。以前的罗得岛骑士团（圣约翰骑士团或医院骑士团）现在就以马耳他岛为基地，而西西里岛在历史上曾先后被从突尼斯出发的迦太基人和萨拉森人征服过。现在，西西里岛无疑成了土耳其人在地中海的下一个目标。
皇帝查理五世立刻意识到了危险，他明白在这种形势下西西里岛将不堪一击。他先是试图通过策划阴谋来达到自己的目的。他派了一名熟悉北非情况的热那亚使节到突尼斯充当间谍，让他争取下台的统治者穆莱·哈桑的支持，在那里组织反对土耳其人的叛乱。如果这个计划不能奏效，那么他可以再通过贿赂的手段诱使巴巴罗萨背弃苏丹，转而为皇帝效忠；或者安排人暗杀巴巴罗萨。结果，巴巴罗萨发现了这套计划，这名热那亚间谍为此丧了命。
于是，必须有所行动的查理五世从西班牙和意大利的各个港口纠集了一支庞大的舰队，其中包括由安德里亚·多利亚率领的400艘船只，以及由西班牙人、德意志人和意大利人组成的帝国军队。1535年夏天，他们在靠近迦太基遗址的地方登陆。在夺取突尼斯城之前，他们必须先拿下扼守“海流咽喉”的拉格莱塔堡垒的双塔，然后才能抵达突尼斯港。他们围攻了24天，在土耳其人的激烈抵抗下付出了惨重的损失。守军由一位来自士麦那的能干的犹太人海盗头目指挥，他们用船只从湖港运来火炮，组织了有效的防御。不过，这座要塞最终还是陷落了，主要因为圣约翰骑士团的一艘盖伦帆船上的火炮在墙上打出了一个缺口。这艘船有八层甲板，体积惊人，很可能是当时装备最为精良的战斗船只。
于是，通往突尼斯城的道路在帝国军队的面前打开了。帝国军队进入了内湖，俘获了巴巴罗萨大部分的船只。不过，对可能的失败有所准备的巴巴罗萨已经提前将他的体积最大、装备最精良的桨帆船作为预备队派到了位于突尼斯城和阿尔及尔之间的博恩（Bône）。接着，查理五世的陆军开始冒着酷暑沿着湖边进军，巴巴罗萨要准备面对陆上的进攻了。他未能阻止他们靠近沿途的水井，于是只好撤回突尼斯城，准备第二天率领由土耳其人和柏柏尔人（Berber）[4]组成的军队应战。
然而，就在基督教军队迫近的同时，在奥斯曼帝国治下的基督徒的帮助下，一名圣约翰骑士团的骑士领导城中数千名基督徒俘虏挣脱了枷锁，夺取了军械库，把自己武装起来开始袭击土耳其人；而柏柏尔人则拒绝协助土耳其人作战。于是，在遭遇微弱的抵抗后，查理五世率军进入了突尼斯城。他麾下的基督教军队烧杀奸淫，掳掠了整整三天，其罪行之恶劣与奥斯曼军队曾经犯下的暴行毫无二致。接着，查理五世重新把穆莱·哈桑扶上了宝座，让他成为自己的附庸，并且留下一支西班牙军队驻守拉格莱塔。查理五世在整个基督教世界被传颂为一名征服者，他还创建了一个新的十字军骑士团，名叫“突尼斯十字军”，其箴言是“巴巴利”（Barbaria）。为了庆祝这场胜利，纽伦堡的著名歌手汉斯·萨克斯排演了一出历史情景剧，再现了基督教军队围攻土耳其人驻守要塞的情景。在观众的欢呼声中，留着红胡子的土耳其船长（巴巴罗萨）被火焰吞噬。
但巴巴罗萨并未遭此厄运。他一发现突尼斯城即将遭遇失陷和被洗劫的厄运，就立刻混在几千名土耳其人之中逃到了博恩。由于他的先见之明，被他留作预备队的舰队正在博恩等着他。查理五世的军队忙于在突尼斯城中大肆破坏，因此并没有追击。在此之前，皇帝曾经命令安德里亚·多利亚夺取博恩，以绝后患；但是他当时并没能完成这项任务，现在也就来不及逮住巴巴罗萨了。巴巴罗萨一点时间也没有浪费，凭借他高超的战略眼光和战术技巧，他立刻率领他的桨帆船和部队驶离了博恩。他的目标既不是撤退，也不是像他的敌人预计的那样回师防御阿尔及尔。在与阿尔及尔的部队会合之后，他立刻率军展开了报复行动，直扑皇帝的领地巴利阿里群岛（Balearic）[5]。
巴巴罗萨在这里打了敌人一个措手不及。他的小分队突然出现在海平面上，桅杆顶上挂着西班牙和意大利的旗帜。起初，人们以为这个小分队是皇帝的凯旋之师的一部分，还给予他们热烈的欢迎。他们先是俘获了一艘大型的葡萄牙商船，接着又驶入了梅诺卡岛（Minorca）的马戈港[Mago，现在叫马翁（Mahón）]。反败为胜的巴巴罗萨洗劫了这座城镇，奴役了数千名基督徒，毁坏了海港的防御设施，还把西班牙人的财物和物资运回了阿尔及尔。作为公认的海上活动的行家里手，巴巴罗萨还将在海上活跃很长一段时间。只要巴巴罗萨还在海上逍遥自在，突尼斯城的胜利就对查理五世来说不仅没有太大价值，而且还带来了内部的政治问题。
1536年，巴巴罗萨又一次来到了伊斯坦布尔，“拿他的脸蹭君主的马镫”（有人这么描绘巴巴罗萨向他的主人致敬的场景）。刚刚征服了巴格达归来的苏莱曼苏丹指示巴巴罗萨再建造一支包括200艘船只的舰队，用来大举入侵意大利。伊斯坦布尔的船坞和兵工厂里一片热火朝天。安德里亚·多利亚的所作所为激怒了苏莱曼：他沿着苏丹的航线大肆劫掠，先是在墨西拿俘获了10艘土耳其人的商船，接着又向东穿越了爱奥尼亚海，在帕克西岛（Paxos）附近击败了一支奥斯曼舰队。这一系列事件验证了巴巴罗萨的提议的正确性。巴巴罗萨向苏丹建议说，既然苏丹的海上力量已经延伸到了地中海的西部和中部，现在是时候在地中海的东部靠近本土的地方建立一个更加稳固的基地了。
1537年，巴巴罗萨率领他的新舰队驶出了金角湾，打算先对意大利东南部海岸发动袭击，然后再沿着亚得里亚海一路扫荡。这将是一次联合行动，苏丹本人将指挥一支规模庞大的陆军从阿尔巴尼亚渡海，然后沿着意大利一路向北进军。这个计划还要仰仗弗朗索瓦一世国王在北方的行动，土耳其人将派出桨帆船协助他的行动。在整个冬季，这些土耳其人的桨帆船都待在马赛港里，相当于公开宣告了法国人和土耳其人的合作关系。巴巴罗萨先在奥特朗托靠岸，然后“像瘟疫一样在阿普利亚（Apulia）[6]的海岸上肆虐”。巴巴罗萨新舰队的规模让安德里亚·多利亚感到胆战心惊，不敢再从墨西拿出来迎战。不过，陆上的战事并没有什么战果，这一部分要归咎于弗朗索瓦一世——一向口是心非的弗朗索瓦一世其实倾向于与查理五世议和。
于是，此时人在阿尔巴尼亚的苏莱曼决定把他的目标改成威尼斯。威尼斯人在爱奥尼亚海上控制的岛屿一直是双方争夺的焦点。除此之外，由于对土耳其人给予法国人的贸易优惠感到不满，威尼斯人近来开始对土耳其人的船只表现出公然的敌意。在科孚岛（Corfu）[7]附近，威尼斯人俘获了加里波利总督搭乘的船只，然后将船上的所有人灭口，除了一名年轻人靠着一块木板逃出生天。他把这个令人震惊的消息报告给了大维齐尔。苏莱曼立即下令开始围攻科孚岛。他的军队通过由船只组成的桥梁从阿尔巴尼亚海岸登岛，劫掠了岛上的村庄。但是，岛上的要塞守军顽强抵抗。到冬天来临时，苏丹只好放弃了围城。
作为对战斗失利的报复，巴巴罗萨和他的船员们冷酷无情地沿着爱奥尼亚海一路向南劫掠，然后向北进入了爱琴海，在那里蹂躏了长久以来为威尼斯共和国的繁荣做出重要贡献的一系列岛屿。他们奴役当地的居民，俘获他们的船只，然后以变本加厉的劫掠为要挟，迫使他们向奥斯曼帝国政府支付数额高昂的岁贡。接着，巴巴罗萨班师伊斯坦布尔。根据土耳其历史学家哈吉·哈利法（Haji Khalifeh）的记载，他的舰队“满载着布料、钱币、1 000名女孩和1 500名男孩。全部的劫掠所得价值40万枚金币，他的财富算下来最少也得有这个数”。第二天，巴巴罗萨带着礼物前去拜见苏丹，“这位帕夏带着200名穿着猩红色衣服的男孩，他们手里都拿着金银制成的细颈瓶和高脚杯；他们身后还有30名男孩，每个人都在肩膀上扛着一袋金子；接着是200名男子，每个人拿着一袋子钱币；最后是200名脖子上戴着箍的异教徒，每个人都背着一卷布料”。巴巴罗萨也得到了苏丹丰厚的赏赐，“因为从来没有哪位卡普丹帕夏有过如此杰出的表现”。一位西班牙的历史学家记载说，巴巴罗萨是“土耳其海军的缔造者、指挥官和灵魂”。
巴巴罗萨对基督教世界构成了巨大的威胁，使得基督教各国，包括教皇、皇帝和威尼斯需要联起手来对付他。他们集结了大约200艘船只、6万人和大量的火炮，组成了一支由安德里亚·多利亚指挥的舰队。这支多国舰队在数量上压倒了巴巴罗萨的舰队，其中还包括50艘大型的横帆盖伦帆船。这种新型的帆船在新世界[8]已经占据了主导地位，但是在地中海还并不常见。多利亚十分自信，认为他的舰队的强大火力将轻而易举地击败海盗使用的体量较小的桨帆船，并且一劳永逸地消灭土耳其人的海上力量。
就在基督教舰队于科孚岛附近海面集结时，在希腊本土的巴巴罗萨率领他的舰队在基督教舰队的南方进入了一个在战略上十分有利的位置。巴巴罗萨穿过防御森严的普雷韦扎（Prevesa）海峡，绕过历史上曾经发生著名海战的亚克兴角（Actium），进入几乎完全被陆地包围、十分安全的阿尔塔（Arta）湾。他的做法与1 500年前屋大维（也就是后来的奥古斯都·恺撒）在亚克兴角海战中击败安东尼和克里奥帕特拉之前的行动完全一样。他在这个有利的位置等待着多利亚和他的多国舰队。此时，多利亚的舰队已经抵达了普雷韦扎外海上阿尔塔湾的入口处。
巴巴罗萨无意离开他安全的锚地阿尔塔湾；多利亚也没有办法绕过亚克兴角进入阿尔塔湾，因为土耳其人的桨帆船正在亚克兴角等着他。要想逮住敌人，他就只能把军队和火炮卸到陆地上，夺取普雷韦扎的城堡，并且封锁港湾。这样一来，他就可以把奥斯曼舰队困在里面，然后从陆地上的高处对他们进行炮击。他们讨论了这个计划，但是多利亚将其否决了。此时已是9月，有可能会刮起迫使舰队撤退的风暴，到那时留在陆地上的部队就只能任由巴巴罗萨的近卫军宰割了。
就这样，多利亚想把巴巴罗萨引诱到外海，巴巴罗萨想把多利亚引诱到海湾，结果双方没有发生任何大规模的冲突。他们只象征性地派出桨帆船小分队到海湾入口处游弋，然后在那里发生一些无关痛痒的小冲突。接着，安德里亚·多利亚和他的舰队从普雷韦扎向南驶去，摆出撤退的样子，希望可以诱使巴巴罗萨出来追击。等到巴巴罗萨的舰队确实离开海湾时，他发现基督徒的船只已经分散开，沿着海岸排成了一条长线。
现在，拥有兵力和火力方面巨大优势的多利亚可以重组队形、乘风向北进发挑战土耳其人了。然而，他令人费解地并没有这样做。巴巴罗萨也没有试图对占据绝对数量优势的敌人发动全力袭击。他的桨帆船追上了威尼斯人外形巨大的盖伦帆船。这艘盖伦帆船像陆上城堡的翻版，被称作水面上漂浮的城堡，是当时世界上最强大的战舰之一。不过，这种帆船笨重而又缓慢，因此落在了舰队其他船只的后面；由于完全依靠风帆的动力，它此时几乎无法移动。
巴巴罗萨小心翼翼地对付着这个庞然大物，不停地派遣一支又一支的桨帆船小分队对它发动袭击。盖伦帆船一侧的火力给桨帆船小分队造成了惨重的损失，但是盖伦帆船的主桅杆也被桨帆船上的火力直接击中，掉进了海里。威尼斯指挥官请求多利亚派遣他的桨帆船前来对付土耳其人的桨帆船，但是没人来帮忙，多利亚宁愿让他的舰队在远离岸边的地方来回机动。巴巴罗萨继续他恼人的战术，持续不断地攻击那艘盖伦帆船，并且沿着海岸一路追击掉队的船只，一共俘获了两艘桨帆船和五艘帆船，自己却一艘船也没有损失。最后，到了那天晚些时候，多利亚终于命令他的舰队北上，但不是朝向土耳其人前进，而是驶向大海深处。他或许希望能引诱土耳其人追击，但是他的希望落了空。第二天清晨，多利亚的舰队开始向科孚岛撤退，并在那里解散，船只各自返回了自己的母港。
对于基督徒一方而言，1538年的这次避战事件无异于一场大败。失败的部分原因在于，要指挥这样一支非同寻常的规模庞大的混合舰队——既有依靠划桨的桨帆船，又有依赖风帆的盖伦帆船——并非易事，而安德里亚·多利亚并未掌握这样的能力。另一个原因则是政治性的，不同的国家有着不同的利益，来自不同国家的指挥官难以相互协调彼此的行动。威尼斯人特别急于发动进攻，而西班牙人的主要目标却是不蒙受损失。对于皇帝查理五世来说，他的利益主要位于西地中海，因此在东地中海的战事对他来说无利可图。在战役开始前，他曾经试图贿赂巴巴罗萨，让他不要再为苏丹服务，但是没有成功；在战役结束后他又徒劳地尝试了一次。尽管一开始看起来形势大好，但是团结基督教世界的努力再一次失败了，或者至少可以说这次团结未能持续下去。像以往的陆上战事一样，胜利的天平又一次倒向了团结的土耳其人，他们将地中海变成了奥斯曼帝国的内湖。全凭“海上之王”巴巴罗萨的努力，这种情形再有一代人的时间就会实现。
威尼斯人退出了皇帝组织的联盟，并且在法国人的外交努力下单独与土耳其人媾和。现在，再也没有什么力量能够阻止奥斯曼舰队将其海上行动的重心从东地中海转移到西地中海了。他们的舰队耀武扬威地穿越西西里海峡，最远一直抵达了赫拉克勒斯之柱[9]。他们以阿尔及尔的海盗据点为基地，对直布罗陀发动了猛烈的袭击。1541年秋天，趁着巴巴罗萨身在伊斯坦布尔的空当，皇帝查理五世和他的基督教盟友派出了一支强大的舰队和陆军，不顾不利的季节因素发动了一次进攻，试图夺取阿尔及尔。由于遭遇了风暴，这次行动变成了一场彻头彻尾的灾难，这也是皇帝本人遭遇过的第一次重大的个人失败。
试图打破“亵渎神明的”法土联盟的阿尔及尔远征失败了，现在皇帝的敌人们可以在海上肆意行动。1543年，苏丹再一次派巴巴罗萨西进。他统率了一支由100艘桨帆船组成的舰队，随行的还有一位法国使节。他再一次蹂躏了那不勒斯和西西里的海岸，洗劫了雷焦卡拉布里亚（Reggion di Calabria），并在那里俘虏了当地总督年方十八的妻子。他释放了她的父母，得到的报答则是娶她为妻。在罗马，人们惊慌失措，官员们在夜里举着火把巡街，阻止吓破了胆的市民逃离城市。接着，奥斯曼舰队又抵达了蓝色海岸（French Riviera）[10]。巴巴罗萨在马赛登陆，得到了来自波旁家族的年轻的昂吉安公爵（Duke of Enghien）的迎接。巴巴罗萨获准将土伦（Toulon）的港口用作他的海军基地，为此一部分当地居民都被疏散了。法国人开始将那里称作君士坦丁堡第二，说那里到处都是“San-Jacobeis”（桑贾克贝伊）。
土伦港确实呈现出一片令人惊异、又让法国的天主教徒感到十分羞辱的场景：包着头巾的穆斯林在甲板上走来走去，而来自意大利、德意志甚至法兰西的基督徒奴隶则被锁在桨帆船的长凳上。由于一场流行性的热病导致了许多船员死亡，土耳其人劫掠了法国人的村庄，把农民抓到桨帆船上干活，同时还在市场上公开出售基督徒俘虏。就像在一座穆斯林城市里一样，宣礼员们自由自在地呼唤着穆斯林们前去礼拜，伊玛目们则诵读着《古兰经》。
虽然是弗朗索瓦一世本人请求土耳其人的支援，但是土耳其人大张旗鼓的做法也让他感到十分不安，更何况他们的举动还引起了法国民众的不满。由于他的海上力量并不充足，弗朗索瓦一世像往常一样含糊其词，不肯对他的盟友做出共同在海上对神圣罗马帝国皇帝发动猛攻的承诺。他的目标十分有限，只想对意大利的门户尼斯港（这个港口在皇帝的盟友萨伏伊公爵手中）发动攻击。这让巴巴罗萨十分不满，因为他想追求的是更宏大、更有野心的目标。
在一位可敬的圣约翰骑士团骑士的指挥下，尼斯的城堡始终没有被攻克；但尼斯城本身的城墙却被土耳其人的火炮炸开了一个大缺口，当地的政府首脑随即宣布正式投降。进攻一方违背了投降协议的规定，洗劫了尼斯城，并将其夷为平地。土耳其人和法国人互相指责是对方犯下了恶行。1554年春天，弗朗索瓦一世给了土耳其人一大笔钱，还送给巴巴罗萨本人珍贵的礼物，通过贿赂的方式中止了这令人难堪的联盟关系。他之所以这么做，是因为他即将再一次与查理五世议和。随后，巴巴罗萨和他的舰队返航回到了伊斯坦布尔。
这是巴巴罗萨最后一次出征。两年后，年事已高的巴巴罗萨在伊斯坦布尔的宅邸因热病去世。整个伊斯兰世界都为他哀悼：“大海之主已经逝去！”
[1] 法蒂玛王朝是909—1171年存在于北非的伊斯兰王朝，中国史籍称其为绿衣大食。
[2] 指北非的中部和西部沿海地区。
[3] 伊莎贝拉是卡斯蒂利亚女王，前注中曾提及，查理五世是她的外孙。
[4] 相对于土耳其人，柏柏尔人是北非的原住民穆斯林。
[5] 巴利阿里群岛位于西班牙东部海面，主要包括马略卡岛、梅诺卡岛、伊维萨岛和福门特拉岛四座大岛。
[6] 指意大利东南部沿岸地区。
[7] 希腊人称其为克基拉岛，此岛十分接近阿尔巴尼亚南部海岸。
[8] 指美洲。
[9] 即直布罗陀海峡，这一名称出自希腊神话。有趣的是，神圣罗马帝国皇帝查理五世的私人徽章上就有赫拉克勒斯之柱的形象，这一形象后来也出现在了西班牙的国徽上。
[10] 直译为法国里维埃拉，指与意大利海岸接壤的一段法国海岸。