随着苏莱曼在陆地上向东方的征服，他在海上的扩张方向也不再局限于地中海。1538年夏天，就在巴巴罗萨和他的舰队从金角湾出发在地中海上与查理五世的舰队进行较量的同时，奥斯曼帝国又在海上开辟了第二条战线——一支奥斯曼舰队从苏伊士启航，驶入了红海。统率这支舰队的是负责管理埃及的帕夏，宦官苏莱曼（Suleiman the Eunuch）。这支舰队的目的地是印度洋。此时葡萄牙人已经在印度洋上占据了支配地位，威胁到了奥斯曼帝国的利益。葡萄牙人想要改变东方贸易的路线，将其重心从传统的红海和波斯湾航路转移到绕过好望角的新航路上。
苏莱曼与他的父亲一样，也对这种情形感到担忧，并且终于应另一位穆斯林统治者的要求采取了行动。请求苏莱曼援助的，是古吉拉特苏丹国（Gujarat）的巴哈杜尔沙阿（Bahadur Shah），他的国家位于孟买以北的马拉巴尔海岸（Malabar Coast）[1]一带。由于莫卧儿帝国的皇帝胡马雍（Humayun）出兵入侵了古吉拉特苏丹国和德里苏丹国[2]，巴哈杜尔被迫投向了葡萄牙人，准许他们在第乌岛（Diu）[3]上兴建了一座堡垒。但是，巴哈杜尔现在想把葡萄牙人从这里赶走。
由于同为穆斯林，苏莱曼充满同情地听取了巴哈杜尔的请求。在苏莱曼看来，作为“虔信者的统领”，他有义务在新月与十字架陷入争端时出手援助新月一方。因此，巴哈杜尔的基督徒敌人就必须被逐出印度洋。而且，更让苏莱曼充满敌意的是，葡萄牙人阻碍了奥斯曼帝国的贸易活动。他们占据了波斯湾入口处的霍尔木兹岛[4]，而且还试图占领红海入口处的亚丁（Aden）[5]。不仅如此，在神圣罗马帝国皇帝占领突尼斯的行动中，同为基督徒的葡萄牙人也派出了一支舰队相助。因此，苏丹早就想对葡萄牙人有所动作，而此番在亚洲对他们动手，恰好遂了苏丹的心愿。
指挥这支奥斯曼舰队的宦官苏莱曼年事已高，十分肥胖，在四个人的帮助下站起来都十分困难。不过，他的舰队由武器装备精良的70余艘舰船组成，上面还搭载着一支实力可观的陆军，其中还包括一支近卫军。早在苏丹平定埃及的时候，红海一带由难以驯服的部落酋长控制的阿拉伯海岸就曾遭到过海盗的大肆破坏。而当宦官苏莱曼的舰队沿着红海南下、抵达亚丁时，他又在自己的旗舰桅杆的横杆上绞死了当地的酋长，并把他的领地变成了奥斯曼帝国的一个桑贾克。这样一来，红海的入口就落入了土耳其人的手中。与此同时，他们在印度的穆斯林盟友巴哈杜尔恰好去世，于是宦官苏莱曼就把巴哈杜尔存放在圣城麦加的金银送到了伊斯坦布尔，作为礼物献给苏丹。
尽管他的舰队拥有火力优势，但宦官苏莱曼并没有试图像苏丹命令的那样在印度洋上直接与葡萄牙人的舰队交战，而是利用顺风直接穿越大洋，抵达了印度西海岸。他让部队在第乌岛上登陆，然后利用从苏伊士地峡拖运到船上的巨型火炮围攻葡萄牙人的堡垒。要塞中的守军在妇女的帮助下进行了英勇的抵抗。在得知亚丁酋长的厄运之后，巴哈杜尔在古吉拉特的继承人开始把土耳其人看作比葡萄牙人更为致命的威胁，因此不仅拒绝登上宦官苏莱曼的旗舰，而且没有按照约定为他的舰队提供补给。
接着，土耳其人得到消息称，葡萄牙人正在果阿（Goa）[6]集结一支舰队，准备前来解救第乌岛。于是，宦官苏莱曼审慎地决定将舰队撤回红海。像在亚丁所做的那样，他杀掉了也门的统治者，并将其领土置于一名奥斯曼帝国总督的管辖之下。最后，宦官苏莱曼又在取道开罗前往伊斯坦布尔之前到麦加朝觐，试图以此在失败的印度之役之后依然让苏丹将自己视为圣战士。苏丹也的确奖励了他的忠诚，让他像苏丹的维齐尔们一样在迪万拥有了一席之地。但是，从此以后，土耳其人再也没有试图将他们的版图向东扩张到印度海岸那么遥远的地方。
不过，苏丹继续在印度洋上挑战着葡萄牙人。尽管苏丹控制了红海，但是他在波斯湾受到了阻碍，因为葡萄牙人控制了霍尔木兹海峡，挡住了土耳其人离开波斯湾的航路。这样一来，尽管苏丹在幼发拉底河和底格里斯河三角洲拥有巴格达和巴士拉（Basra）港口，但它们的海路等于被封锁住了。1551年，他派遣指挥埃及舰队的皮里雷斯（Piri Reis）[7]率领30艘舰船沿着红海南下，绕过阿拉伯半岛，然后将葡萄牙人从霍尔木兹驱逐出去。皮里雷斯是一位著名的水手，出生在加里波利。用一位土耳其历史学家的话说，加里波利港的孩子们“像鳄鱼一样在水中长大，船就是他们的摇篮，日夜都伴着海浪和船只的摇摆入睡”。年少时从事海盗活动的经历让皮里雷斯成了一名出众的地理学家，留下了有关爱琴海和地中海航行情况的内容丰富的著作。他还是最早绘制世界地图的人之一，他绘制的地图里还包括了美洲的一部分。出征之后，皮里雷斯在阿曼湾占领了正对着敌人控制的海峡的马斯喀特（Muscat），并且在霍尔木兹附近的陆地上大肆破坏。但是，他却无法夺取保卫霍尔木兹岛港口的要塞。于是，他满载着从当地居民那里搜刮来的财物，向西北方向驶入了波斯湾，接着又从河口上溯，把船只停泊在巴士拉。葡萄牙人一路追击，希望能把他的舰队堵死在港口里。
面对“邪恶的异教徒”的进攻，皮里雷斯十分无耻地抛弃了他的舰队，只带了三艘满载财物的桨帆船，避开葡萄牙人冲过了海峡。在返回埃及的途中，他又损失掉了一艘桨帆船。刚一抵达埃及，他就立即被奥斯曼帝国政府逮捕，然后按照苏丹的命令在开罗被斩首。他的所有财物，包括装满黄金的大瓷瓮在内，都被送到伊斯坦布尔献给了苏丹。
接着，苏莱曼命令接替皮里雷斯的海盗穆拉德贝伊从巴士拉出发，冲破霍尔木兹海峡，把舰队剩余的船只带回埃及。但是穆拉德贝伊也失败了。于是，这个任务又被交给了经验丰富的水手西迪·阿里雷斯（Sidi Ali Reis）。西迪·阿里雷斯的祖先曾在伊斯坦布尔负责管理海军的军备库，他自己则是一位杰出的作家。他以卡迪比·鲁米（Katibi Rumi）为笔名，不仅写作有关数学、航海和天文学的著作，还涉猎神学，同时也是一位颇有名气的诗人。他先在巴士拉整修了15艘船只，然后出海迎战数量上占据优势的葡萄牙船队。他事后记载说，在霍尔木兹两次交战的激烈程度超过了巴巴罗萨和安德里亚·多利亚在地中海上的任何一次交锋。他损失掉了三分之一的船只，但是成功地率领其余船只冲破了封锁，进入了印度洋。
接着，阿里雷斯在印度洋上遭遇了风暴。跟这次风暴比起来，“地中海的风暴简直就像一粒沙子那样微不足道；在风暴中根本无从分辨日夜，海浪涌起犹如大山”。最终，他漂到了古吉拉特的海岸，但已经无力对付葡萄牙人，于是只好向当地的苏丹投降。他的一些追随者投入了当地苏丹的麾下，他本人则带着一些同伴深入内陆地区，开始了回家的漫漫旅程。他一路走过印度、乌兹别克斯坦、河中地区和波斯，并把他的旅途见闻记录下来，一半写成诗文，一半写成散文。苏丹奖励了他，提高了他的薪俸，还为他和他的旅伴偿付了一大笔欠款。后来，他又根据个人经历和阿拉伯文以及波斯文的资料，写成了一部有关印度海域的十分有用的著作。
不过，苏莱曼苏丹的舰队再也没有染指过这些海域。他之所以在这片海域展开海上行动，是为了保持奥斯曼帝国对红海的控制，并且阻止葡萄牙人长期霸占波斯湾的入口处。尽管苏莱曼占据了亚丁，但是他所拥有的资源已经不足以支持他在如此广阔的海域上进行两线作战。相似的情形也发生在神圣罗马帝国皇帝查理五世身上——尽管他占领了奥兰（Oran）[8]，但是在多种目标之间忙于应付的查理五世也无法保住他在地中海西部的势力。
在苏伊士以东，苏莱曼还不得不再打一场短暂的战争。在这里有一个孤立的山地王国，名叫阿比西尼亚（Abyssinia）[9]。自从奥斯曼帝国征服了埃及，这个基督教国家的统治者就试图与葡萄牙人联手，共同应对土耳其人的威胁。奥斯曼帝国给予红海沿岸及其腹地的穆斯林酋长们越来越多的支持，使他们得以时断时续地发动针对基督徒的战争，并且最终夺取了阿比西尼亚的整个东部地区。有鉴于此，1540年，葡萄牙人派遣一支军队进入了阿比西尼亚，这支军队由瓦斯科·达伽马的一个儿子统率。与此同时，一位年轻的统治者（当地人将他们的统治者称作“尼格斯”，negus）登上了阿比西尼亚的王位。这位新君名叫克劳狄乌斯（Claudius），也被叫作格拉德乌斯（Gradeus），他甫一即位便与葡萄牙人联手采取了攻势，让土耳其人在接下来的15年中都不得安宁。最终，苏丹决定把那些长期以来得到自己支持的部落民众集结起来，发动一场旨在征服努比亚（Nubia）[10]、进而从北方威胁阿比西尼亚的战争。1557年，他夺取了红海沿岸的港口马萨瓦（Massawa），这座港口一直是葡萄牙人向内陆地区活动的大本营。这样一来，克劳狄乌斯就只能孤军作战，最终在两年之后的一场战斗中阵亡。随着他的死亡，阿比西尼亚人的抵抗也偃旗息鼓。尽管这个基督教山地国家依然保持着自己的独立，但再也不能对其伊斯兰邻居构成任何威胁了。
在地中海，巴巴罗萨的得意门生图尔古特（Dragut，或者写作Torghut）在他死后继承了他的衣钵。图尔古特来自安纳托利亚，在埃及受的教育，曾经在马木留克的军队中担任炮手，锻炼成了一名火炮专家。接着他又来到海上寻求冒险和财富。
他的英勇表现吸引了苏莱曼的注意，被苏莱曼任命为苏丹的桨帆船部队的指挥官。从此以后，这个海盗就开始在舰队总司令的指挥下，正式效命于飘扬着苏丹旗帜的奥斯曼帝国舰队。1551年，他们开始了行动。他们的对手是耶路撒冷圣约翰骑士团。在撤出罗得岛后，这个骑士团就驻扎在马耳他岛上。首先，图尔古特从骑士团的手中夺取了的黎波里，随后被正式任命为这座城市的总督。
1558年，神圣罗马帝国皇帝查理五世去世，他的儿子兼继承人腓力二世（Philip II）[11]在墨西拿集结了一支庞大的基督教舰队，打算夺回的黎波里。他首先在陆军的配合下夺取了杰尔巴岛（这座岛屿曾经是巴巴罗萨的早期据点），并巩固了该岛的防御。但是，他在这里遭到了从金角湾出发的规模庞大的奥斯曼舰队的突袭。基督教军队大惊失色，纷纷逃回自己的船只。许多基督教船只被击沉，其余的则逃回了意大利。图尔古特十分狡猾地夺取了杰尔巴岛上的所有水井，迫使口渴难耐的要塞守军投降。自从查理五世出兵阿尔及尔之后，基督教世界还没有在地中海上遭遇过这样的惨败。土耳其海盗们趁机控制了北非沿岸的大部分地区，只有奥兰还留在西班牙人的手里。接着，他们穿过直布罗陀海峡进入大西洋，一直抵达加那利群岛（Canaries）[12]，四处寻找从新世界满载财物而归的西班牙商船队。
这样一来，通向基督教世界在地中海上的最后一座堡垒——马耳他岛——的道路就畅通无阻了。医院骑士团的这个根据地位于西西里岛的南方，控制着沟通东西的海峡，位置极具战略意义，因此也就成了阻挠苏丹取得地中海全面控制权的主要障碍。用图尔古特的话说，已经到了“用烟把这一窝毒蛇熏出来”的时候了。苏莱曼对此也十分认同。苏丹和罗克塞拉娜的女儿、鲁斯坦的遗孀米赫里马赫也一直影响着步入暮年的苏莱曼。她告诉苏莱曼，发起马耳他岛战役、打败异教徒是他的神圣使命。在大萨拉基里奥宫里，也不乏支持她的观点的喧闹声。医院骑士团俘获了一艘从威尼斯驶往伊斯坦布尔的大型商船，而这艘商船是黑宦官总管的财产，上面满载着价值高昂的奢侈品，其中有不少是属于苏丹后宫中地位显贵的嫔妃的财物。
年到古稀的苏莱曼不打算像年轻时围攻罗得岛那样亲自率军远征马耳他。他把指挥权分给了两个人，由年轻的海军总司令皮亚利帕夏（Piale Pasha）指挥海军，老将穆斯塔法帕夏指挥陆军，二人共同在象征着苏丹的标志物——饰有金球和新月、拖曳着马尾的铭牌——之下指挥作战。苏莱曼知道他们二人不和，特地要求他们要精诚团结，责令皮亚利要像尊重父亲一样尊重穆斯塔法，而穆斯塔法要像疼爱儿子一样疼爱皮亚利。苏莱曼的大维齐尔阿里帕夏在送他们二人登船时欢快地说：“两位生性快活、乐于享用咖啡和鸦片的绅士，开始了驶向海岛的愉快之旅。我打赌他们的船上一定满载着阿拉比卡咖啡豆和天仙子提取物。”不过，在地中海的战事方面，苏丹特别推崇图尔古特的战术和经验，而且信赖一位名叫乌鲁奇·阿里（Uluj Ali）的冉冉升起的海盗新星，此人此时正在的黎波里与图尔古特待在一起。苏莱曼聘请他们担任这次远征的参谋。他告诉大军的两位指挥官，要信任图尔古特和乌鲁奇·阿里，任何行动没有他们的建议和同意都不得施行。
他们的对手是医院骑士团的大团长让·德·拉·瓦莱特（Jean de la Valette），他是一位坚毅而狂热的基督教战士。他与苏莱曼同岁，曾在罗得岛围攻战时与他对垒。从那时起，他就决心把自己的一生都奉献给骑士团。拉·瓦莱特既是一名战术娴熟、久经战阵的老兵，又是一位全身心奉献于信仰的宗教领袖。在意识到对马耳他的围攻即将开始时，他向手下的骑士们发表了最后的劝勉：“今天将决定基督教信仰的命运，决定《福音书》是否要屈服于《古兰经》。在加入骑士团时，我们曾把自己的性命许诺给上帝，现在就是我们兑现承诺的时刻。为主牺牲者将享有赐福。”
坐落在马耳他岛大港的城市叫马尔萨（Marsa），其两侧是石头山，守军可以依托石头工事防御城市。在它南侧的侧翼，一条条石岬伸入海中，分隔出一座座小海港。其中防御最森严的是中部两个相邻的海岬——比尔古（Il Burgo）和森格莱阿（Senglea），分别由圣安杰洛（St. Angelo）和圣米迦勒（St. Michael）两座城堡据守。图尔古特先对马耳他岛发动了一次简短的突袭行动，让守军预感到大规模袭击即将到来。于是，他们又修建了一座新的堡垒——圣艾尔摩（St. Elmo）堡，用来加强防御。圣艾尔摩堡位于圣安杰洛堡和圣米迦勒堡的对面，处于大港的北侧侧翼，既可以保护大港的入口，也可以保护位于其北侧、与大港平行的中港（或者叫马尔萨姆谢特，Marsa Muscet）的入口。
1565年5月18日，敌军的主力部队在晨雾中出现在马耳他的海平线上。由于身为最高统帅的苏丹本人没有随军出征，陆军统帅“父亲”穆斯塔法和海军统帅“儿子”皮亚利之间的分歧从一开始就给整个行动带来了巨大的阻力。陆军统帅穆斯塔法想要先夺取戈佐岛（Gozo）[13]、主岛的北部和位于主岛中部的姆迪纳（Mdina）城，以确保大军背后的安全。他打算绕过圣艾尔摩堡，直接攻击大港的主要据点比尔古和森格莱阿。海军统帅皮亚利反对这一方案。他认为，在发动任何陆上行动之前，他的舰队必须先找到安全的停靠地点，而只有中港马尔萨姆谢特堪当此任。而要控制马尔萨姆谢特，就必须先夺取圣艾尔摩堡。为了满足海军的要求，穆斯塔法便让陆军登陆，随即开始围攻圣艾尔摩堡。尽管图尔古特和他的舰队的抵达时间比之前承诺的晚了两个星期，但是利用其舰队配备的新型火炮，他在抵达后一天之内就把围攻圣艾尔摩堡的火力增强了一倍。随着围攻的持续，还有新的火炮源源不断地从各个方向赶来增援。
守卫圣艾尔摩堡的骑士只有数百人，他们面对成千上万的敌军持续不断的进攻，拼死抵抗。随着土耳其人夺取星形堡垒外围的角堡，圣艾尔摩堡陷入了岌岌可危的境地。近卫军在狂热的托钵僧的鼓舞之下，开始对圣艾尔摩堡本身发动猛攻。他们蜂拥冲上跨越沟渠的桥梁，透过吊门的网格向要塞内齐射，然后利用梯子开始爬墙。基督徒从城墙上浇下“希腊火”，使得爬墙的敌军浑身着火，在绳梯上荡来荡去。
不过，由于土耳其人已经夺取了角堡，如此惨重的损失对他们来说也是可以承受的。很快，土耳其人就把角堡变成了坚不可摧的要塞，不仅在那上面用火炮把圣艾尔摩堡的城墙轰成了碎石，甚至还能从那里袭击到圣艾尔摩堡的内部。在他们看来，圣艾尔摩堡的陷落只是一个时间问题。但实际上，圣艾尔摩堡坚持了一个多月。狂热的土耳其人随时准备为了圣战而牺牲自己，但是他们低估了拥有相似的狂热精神的基督教骑士——他们也是圣战者，愿意为了信守自己的骑士誓言而为基督献出生命。他们像大团长要求的那样，将会战斗到最后一个人、用尽最后一弹。土耳其人的炮击是如此猛烈，圣艾尔摩堡摇晃得“仿佛风暴中的船只”，但是骑士们凭借着持续不断的精准炮击，打退了土耳其人一波又一波的进攻，给他们造成了惨重的伤亡。
图尔古特意识到了行动进展不顺利的原因所在，于是和穆斯塔法一起开始布置更多的火炮。在视察炮位布置的时候，图尔古特过于显眼地暴露在了基督教军队的火力范围之内。从圣安杰洛堡发射的一枚炮弹落在了他身边，溅起尖利的碎石，击中了图尔古特的头部。图尔古特跌倒在地，看上去好像已经死了。为了避免他的死讯动摇其手下的士气，穆斯塔法命人在图尔古特身上盖一条斗篷，把他抬回了大本营。实际上，图尔古特时而清醒时而糊涂地又活了一段时间，听到了圣艾尔摩堡陷落的消息。在圣约翰节[14]的前夜，圣艾尔摩堡在发生了最后一次你死我活的恶战后终于陷落了。据说，“他（图尔古特）表现出了喜悦之情，抬眼望向天空，仿佛在感谢上苍的恩惠，接着他脸上的表情就都消失了”。
在圣艾尔摩堡里只剩下九名圣约翰骑士团的骑士还活着。土耳其人则损失了数千人。穆斯塔法站在圣艾尔摩堡已被毁坏的城墙上，一边眺望着大港对岸巍然耸立、依旧完整的圣安杰洛堡，一边计算着己方的损失人数。在向真主祈祷后，他说道：“如果这个小儿子都能让我们蒙受这么巨大的损失，那么我们要攻克他的父亲，又要付出多大的代价？”
穆斯塔法想起罗得岛投降的往事，于是给骑士们开出了投降的条件。大团长鄙夷地答复说，他可以把比尔古要塞下的壕沟送给穆斯塔法，让他在那里掩埋近卫军的尸首。被羞辱的穆斯塔法大为光火。他效仿征服者穆罕默德在伊斯坦布尔的做法，将80艘桨帆船借由陆路从中港运到了大港。接着，他命令海军和陆军一起攻打比尔古的圣安杰洛堡和森格莱阿的圣米迦勒堡。
在海上防御方面，骑士们用防栅封锁了这两座海岬之间的海湾。土耳其人派出工兵，带着斧子要去毁坏防栅，结果在水中碰到了赤身裸体、嘴里衔着匕首和刀子（正可谓“武装到牙齿”）的马耳他人。这些土生土长的海洋之子与入侵者在水里一边游泳一边激烈地近身搏斗，保护了防栅。
接着，土耳其人针对马耳他大港里的多个防御据点发动了一系列进攻，攻势几乎接连不断地持续了近两个月。他们想出了各种精妙的战术，也表现出了锲而不舍的精神，但仍旧没能取得什么决定性的战果，付出的伤亡代价也与基督徒的损失不成正比。骑士们依然在生死搏斗中表现出了他们的坚忍顽强，守军的士气也依旧高涨，但他们的补给供应已经吃紧。不过，进攻一方的情况也好不到哪儿去。基督徒的私掠船经常拦截他们的补给船，导致他们的食品和弹药供应已经不足。而且，他们不像医院骑士团的骑士那样有提供医疗服务的能力，军中热病和痢疾肆虐，随时有可能发生瘟疫。土耳其人的士气开始下滑，他们胸中的战斗热情开始衰退。更重要的是，由于已经到了9月，糟糕的天气开始威胁到奥斯曼大军，这也成了陆军和海军统帅发生争执的一个新的源头。
在穆斯塔法帕夏看来，如果有必要，他打算让部队在岛上过冬，并且夺取姆迪纳作为军队的基地，试图通过这种方式迫使基督徒在缺吃少喝的困境下投降。然而，像之前一样，皮亚利帕夏认为他的舰队比陆军更重要，坚称他不会允许他的舰队在缺乏安全的锚地和妥当维护的情况下在偏远的马耳他海域长期驻扎下去，最晚也不能晚于9月中旬。由于图尔古特已死，也没有人能够化解这两位奥斯曼军队指挥官之间的分歧。
然而，他们之间的分歧却因为一件意想不到的事化解了：在安德里亚·多利亚的继任者、地中海上帝国军队的新指挥官堂·加西亚·德·托莱多（Don Garcia de Toledo）的率领下，一支从西西里出发的基督教舰队抵达了马耳他，这让骑士们感到欢欣鼓舞。这支带来了1万多人援军的舰队从圣安杰洛堡面前驶过，鸣放了三响礼炮。皮亚利帕夏之前没有尝试拦截这支舰队，现在则打定主意撤退，因此也没有对它发动袭击。于是，基督教军队毫无阻碍地在马耳他岛北部登陆了。穆斯塔法立即解除了围攻，命令部队撤离马耳他。他的军队开始拔营撤退，把拆卸后的火炮运回船上，部队也纷纷登船。
然后，他才注意到援军的数量比他之前以为的要少（医院骑士团的大团长用狡猾的伎俩误导了他），于是立刻让他的部队再次登陆，与之交战。但是，军中的士气已经十分低落，士兵们都已经无心再在马耳他的土地上继续作战了。面对训练有素、令人生畏的西班牙步兵的进攻，奥斯曼军队阵列瓦解，士兵们开始四散逃命，而他们的舰队则躲在北方的圣保罗湾里。在岸上进行了几番激烈的肉搏战之后，土耳其人承受了不少伤亡，终于又被赶回了船上。
不久，奥斯曼舰队离开了马耳他岛，向东开始了返回博斯普鲁斯海峡的千里航程，全军只有大约四分之一的人幸存了下来。两位指挥官十分担心苏丹会处置自己，因此派了一些航速较快的桨帆船先赶回去把坏消息带给苏丹，好让苏丹在见到自己之前能有时间平息怒火。在到达奥斯曼帝国水域之后，他们接到命令，要求舰队必须等到天黑之后进入伊斯坦布尔的港口。苏莱曼的确非常恼火，这是他第二次在基督徒手中遭遇重挫。当年从维也纳撤军之后，他找了一些办法来挽回颜面。但是这一次，他完全没有办法遮掩在马耳他遭遇挫败的事实。从此之后，苏丹渐渐不再试图让奥斯曼帝国在整个地中海上建立统治地位了。
面对这次失败，苏莱曼十分恼怒地说：“只有随我出征的时候我的军队才会打胜仗！”这不是自吹自擂的空话。在他年轻时，面对同样难缠的基督徒敌人，他凭借强有力和统一的指挥赢得了罗得岛之战。到了他年迈时，他的军队却缺少了这样的指挥能力，因而在马耳他遭遇了失败。只有拥有不可挑战的个人权威的苏丹本人，才能实现这样的指挥。正是凭借集权，再加上对各种建议的敏锐判断力、领导过程中的决断力和行动中的强大决心，苏莱曼才在45年的征战生涯中让奥斯曼帝国军队几乎战无不胜。但苏莱曼已经接近了他生命的终点。
在罗克塞拉娜去世后，苏莱曼在个人生活中变得越发孤单、内向，越来越沉默寡言、忧郁惆怅，避免与他人发生接触。成功和喝彩也不再能打动他。有一次，皮亚利帕夏令人欣喜地在杰尔巴岛和的黎波里赢得了历史性的胜利，巩固了伊斯兰世界对地中海中部的控制，随后率领舰队返回了伊斯坦布尔。巴斯拜克如此记载：“在这样喜悦的时刻，人们也无法从苏莱曼的脸上看到一丝额外的欣喜……他脸上的表情毫无变化，露出的是一如既往的严厉神情……当天所有的凯旋和喝彩都未能在他身上激发出一丝满足。”巴斯拜克早就注意到了苏丹苍白的脸色——这或许是由于他有“某种隐疾”。他观察到，在各国使节向苏丹道别时，苏丹会“在脸上涂一层胭脂”来掩盖他苍白的面色，“因为他认为，如果他看起来身体强壮健康，其他国家会更加畏惧他”。
在一年之中，陛下有好几个月的时间都会感到身体十分虚弱。水肿，腿部肿胀，毫无食欲，面部也出现浮肿，脸色十分糟糕——看起来完全像一个濒死的人。在上年3月，他昏过去四五次。在那之后，他又发作了一次，他的随从当时都难以分辨他究竟是活着还是死了，也不指望他能恢复过来。人们普遍认为，他的死期已近。
年纪越大，苏丹也变得越发迷信。“以前，”巴斯拜克写道，“他很喜欢听男孩们为他合唱和演奏乐器。结果，有一次来了一个预言家（一位据说很灵验的老妇人），宣称如果他不放弃这种娱乐方式，就会遭到惩罚。于是他就不再进行这种活动了。”乐器被砸坏，扔进了火里。相类似的，为了开始过清苦的生活，他不再使用银餐具，而改用陶土做的餐具用餐。而且，他还下令禁止一切酒类进入伊斯坦布尔，因为先知穆罕默德禁止人们饮酒。“非穆斯林群体对此提出了抗议，认为骤然改变饮食习惯会导致疾病和死亡。于是，迪万做出了妥协，允许他们每周通过大海之门运送所需的酒类进城。”
然而，这样的苦行也无法减轻马耳他之败给苏丹带来的羞辱。尽管他年事已高、健康堪忧，对于一生戎马倥偬的苏莱曼来说，只有一场能够证明奥斯曼军队不可战胜的胜利才能医治他受伤的尊严。一开始，他发誓要在第二年春天亲自率军征服马耳他。不过，他最后还是决定回到他更熟悉的战场——陆地。他将再一次向匈牙利和奥地利发动进攻。奥地利的统治者、哈布斯堡王朝的斐迪南的继承者马克西米利安二世（Maximilian II）[15]非但没有向奥斯曼帝国支付岁贡，还突然入侵了匈牙利，损害了奥斯曼帝国的利益。此外，苏丹的军队此前曾经在锡盖特（Sziget）和埃尔劳受阻，因此他也十分急切地想要报此一箭之仇。
于是，1566年5月1日，苏莱曼最后一次从伊斯坦布尔启程，率领规模空前的大军开始了他的第十三次亲征——这也是他第七次入侵匈牙利。在经过贝尔格莱德之后，他在多瑙河流域遭遇了熟悉的洪水。洪水冲毁了他的大帐，于是他只好住进了大维齐尔的帐中。他已经无法骑马（除了有一次阅兵的时候），于是坐在挂着帘子的轿子里随军前进。在塞姆林（Semlin）[16]，他郑重地接见了年轻的亚诺什·西吉斯蒙德·佐波尧。在西吉斯蒙德还是个襁褓中的婴儿时，苏莱曼就曾宣称他是匈牙利的国王。作为苏莱曼忠实的附庸，西吉斯蒙德在他的主子面前下跪了三次。在苏莱曼叫他平身后，他又走上前来亲吻苏丹的手，苏丹则称他为自己心爱的儿子。苏莱曼提出，自己将作为盟友为西吉斯蒙德提供支援，表明他已经准备好满足年轻的西吉斯蒙德谦恭的领土要求。
苏丹从塞姆林出发，率领大军向锡盖特要塞进军，决心向该城的指挥官、克罗地亚人尼古拉·兹里尼伯爵（Count Nicholas Zrinyi）复仇。早在围攻维也纳的时期，兹里尼就是土耳其人的死敌，曾经袭击了苏丹最喜爱的一位桑贾克贝伊的营地，将他连同他的儿子一并杀害，并且劫走了他全部的个人物品和一大笔钱财。
由于一名军官把自己的热情用错了地方，前往锡盖特的路程按照命令本来应该两天走完，结果大军一天就走完了。健康状况堪忧的苏丹累得筋疲力尽，大为光火，下令要把这名军官斩首。不过，大维齐尔穆罕默德·索科卢替他求情，救下了他的性命。他十分聪明地辩解道，敌人会认为，虽说苏丹年事已高，但是仍然可以像他年轻时一样用一天走完两天的行军里程，这肯定可以打击敌人的士气。于是，恼火而又迫不及待想要杀人的苏丹没有杀掉那名军官，却以作战不利为由处决了他的布达总督。
接着，奥斯曼军队开始进攻锡盖特。兹里尼在城中立起了一座十字架，组织了顽强的抵抗，给敌人造成了重大的伤亡。在城镇部分失守之后，他又撤进了城中的要塞里。要塞守军升起一面黑旗，宣称他们决心战斗到最后一个人。这样的英勇行为让苏莱曼大为触动，同时他也为攻打这么一座无关紧要的城堡浪费了这么多时间而感到十分沮丧。于是，苏莱曼开出了宽大的投降条件，并且许诺让兹里尼做克罗地亚的实际统治者，希望以此来诱使他为奥斯曼帝国效命。但是，守军轻蔑地拒绝了他。于是，苏莱曼派出了工兵，他们连续工作了两个星期，准备在主堡下面安放一枚大地雷，为总攻做准备。9月5日，他们引爆了地雷，毁灭性的爆炸炸碎了城墙，在城堡内引发了大火，要塞因而变得不堪一击。
但是，苏莱曼并没有能够亲眼看到最终的胜利。当天晚上，他就死在了大帐中，死因可能是中风，也可能是极度紧张的情绪导致的心脏病。就在几个小时之前，他还对他的大维齐尔说：“我还没有听到象征征服的鼓声。”索科卢掩盖了苏丹的死讯，对外宣称苏丹患了痛风，因而不得不待在大帐中，不能公开露面。据说，为了保密，他甚至勒死了苏莱曼的医生。于是，战斗继续进行，土耳其人获得了胜利。他们连续不断地又炮击了四天，直到整座要塞只剩下一座塔楼还没有倒塌，要塞中的幸存者也只剩下了600人。在兹里尼的带领下，他们衣着华丽、披金戴银，仿佛要去参加一场宴会。在自我牺牲精神的感召下，兹里尼已经让他们做好了成为基督的烈士的准备。就在近卫军冲进来的时候，兹里尼亲自用一门巨大的臼炮开火，弹雨打倒了上百人。接着，他手持佩剑，和他的战友们一道英勇作战，直到倒下。600名守军几乎无人生还。兹里尼在战斗前的最后一个举动是布置了一条通往塔楼弹药库的导火索，剧烈的爆炸杀死了大约3 000名土耳其人。
对于大维齐尔索科卢而言，最重要的事情莫过于确保塞利姆能够和平地继承苏丹的大位。他派出行动迅速的信使，去把其父的死讯带给远在安纳托利亚屈塔希亚（Kütahya）的塞利姆。在接下来的几个星期中，他一直保守着这个秘密。政府的一切功能继续运转，仿佛苏丹还活着一样。从苏丹的大帐中还会传出命令，仿佛是他亲自签发的。空缺的职位指派了人选，晋升和奖赏也按照惯例进行。迪万还召开了一次会议，报捷消息也依照惯例以苏丹的名义送到了帝国各个行省的总督手里。在攻克锡盖特之后，战役继续进行，就好像苏丹依然在发号施令一样。不过，军队渐渐开始向奥斯曼边境方向撤退，沿途还打了一次小型的围攻战，作战的命令表面上也是苏丹下达的。苏莱曼的内脏已经被掩埋，他的遗体则经过了防腐处理。像出发时一样，在班师的路上他还被抬在封闭的轿子里，四周都是卫士和侍从，就如同轿子里的苏丹还活着一样。
直到索科卢得到消息，确认皇子塞利姆已经抵达伊斯坦布尔、可以正式举行加冕典礼之后，他才向行军中的士兵们透露了苏丹的死讯。那天晚上，大军停在距离贝尔格莱德不远的一座森林的边缘准备过夜。大维齐尔叫来了《古兰经》诵经师，让他们围在苏丹的轿子周围，开始以真主之名诵读奉献给死者的经文。宣礼员们围绕着苏丹的大帐，开始庄严地吟诵。这声响惊醒了士兵们。他们意识到，这熟悉的吟诵声是在宣告人的死亡。士兵们聚集起来，开始痛哭哀悼。在拂晓之前，大维齐尔现身在士兵中间，告诉他们，他们的帕迪沙阿、士兵之友，现在已经安息在唯一真主的怀抱之中。他回忆着苏莱曼为伊斯兰世界立下的丰功伟绩，叮嘱他们说，怀念苏莱曼的正确方式不是徒表哀痛，而是效忠于苏莱曼的儿子、接替其大位的光荣的苏丹塞利姆。士兵们的情绪逐渐平静了下来，部分是由于大维齐尔的劝导，部分则是因为他们意识到新苏丹将会给他们颁发赏赐。他们继续井然有序地行军，护送着他们伟大的统治者和指挥官的肉身抵达了贝尔格莱德。当年就是在这里，苏莱曼赢得了他的第一场胜利。接着，他的遗体又被运到了伊斯坦布尔，按照他自己事先的安排埋在了苏莱曼清真寺附近。
苏莱曼的一生大部分时间都是在战场上度过的，在手下部队的拱卫下居住在他的大帐中；他去世时也是如此。在穆斯林看来，这样的离世方式让苏莱曼成了为圣战而死的烈士。正因如此，当时最伟大的抒情诗人巴基（Baqi）为苏莱曼写下了这样的挽歌：
道别之鼓，终于响起，汝之旅程，由此开启
看哪，汝之面前，乃天堂之原野
感谢真主，将汝始终看护
烈士和加齐，皆是汝光荣的称呼
对于这位统治着伟大的军事帝国、戎马一生的苏丹来说，在如此高龄卒于战胜之时，可谓是适宜的结局。作为一位征服者，苏莱曼用实际行动扩张并巩固了帝国的版图；作为一位立法者，追求秩序、公正和智慧的苏莱曼，通过有效的制度体系和人性化的政策打造了开明的政府架构；作为一位政治家，他让他的帝国变成了占据支配地位的世界大国；作为奥斯曼帝国的第十位苏丹，或许也是最伟大的苏丹，他让帝国的实力和威信都达到了不可逾越的高度。
然而，就在他伟大的成就之中，暗藏着终将带来衰败的祸根。继承他衣钵的后代都将是远逊于他的人——既不是征服者，也不是立法者，亦非政治家。奥斯曼帝国的巅峰突然成了一座分水岭，一座山峰的顶点，整个帝国的命运缓慢而不可避免地沿着山坡下滑，进入衰败的深渊，并走向最终的消亡。
[1] 马拉巴尔海岸指的是印度次大陆西南侧的海岸。
[2] 德里苏丹国是12—16世纪统治印度河平原和恒河平原的一个伊斯兰王国，于1526年被莫卧儿帝国吞并。
[3] 印度西南部距离陆地非常近的一个岛屿。
[4] 该岛位于霍尔木兹海峡，今属伊朗。
[5] 红海和亚丁湾连接之处的重要港口，今属也门。
[6] 印度西海岸的一个地区，位于古吉拉特的南方，此时是葡萄牙的殖民地。
[7] Reis是奥斯曼帝国授予海军军官的一种称呼，其意义类似于船长，有时作为绰号直接接在人名后面。
[8] 阿尔及利亚西北部的沿海城市。
[9] 即今天埃塞俄比亚的前身。
[10] 努比亚指埃及南部和苏丹北部的尼罗河沿岸地区。
[11] 腓力二世只从查理五世手中继承了西班牙和低地国家的统治权；奥地利大公和神圣罗马帝国皇帝的头衔给了查理五世的弟弟、匈牙利国王斐迪南。
[12] 位于非洲西海岸、摩洛哥西南方向的一个群岛，今属西班牙。
[13] 位于马耳他主岛北侧的一个岛屿。
[14] 圣约翰节是公历6月24日。
[15] 马克西米利安二世是斐迪南的儿子，在其父去世后加冕为神圣罗马帝国皇帝。（皇帝查理五世于1556年退位，将皇位让给其弟斐迪南。斐迪南于1558年即位为神圣罗马帝国皇帝，6年后去世。）
[16] 今名为泽蒙（Zemun），塞姆林是其德语名称。该地区今属塞尔维亚，是贝尔格莱德市的一部分。